翎课堂 | siRNA药物用于慢性病领域的临床药理考量
在核酸药物领域，小核酸药物因其靶点广泛、研发周期相对较短以及药效持久的特性，正逐渐展现出显著的临床优势。其中，siRNA（小干扰RNA）作为小核酸药物的一个重要分支，凭借其卓越的基因沉默效率、不良反应的可控性以及合成过程的便捷性，继反义寡核苷酸（ASO）之后，成为了小核酸领域的研究焦点。
当谈及siRNA在慢性病治疗领域的应用时，从临床药理角度有几个关键的考量因素不容忽视。本期“翎课堂”，我们一起聚焦和剖析这些关键因素，揭示siRNA在慢性病治疗中的潜力和应用前景，领略这一革命性技术的魅力。
本次在线课程完整视频可前往视频公众号观看。
张媛媛
ClinChoice昆翎 临床药理经理
RNAi类药物的作用机制和优势
RNAi类药物，即基于RNA干扰（RNA interference, RNAi）技术的药物。以siRNA作用机制为例，siRNA与Ago2蛋白结合形成RNA诱导沉默复合体（RISC），进而特异性地与靶mRNA结合并降解，从而阻断靶蛋白质的翻译，实现靶基因的精准沉默。
相比传统疗法，siRNA药物具有更广泛的成药范围，能够针对多种疾病相关的蛋白进行调控。其精准性和特异性减少了副作用，提高了治疗的安全性。同时，siRNA药物的疗效持久，减少了给药次数，提高了患者的依从性。此外，RNAi药物还易于与其他疗法结合使用，为患者提供个性化的治疗方案。随着对RNAi机制研究的深入和技术的不断发展，RNAi类药物在医药市场上的潜力巨大，有望为更多患者带来福音。
已上市siRNA药物解析
自2018年至今，共计有六款siRNA药物获得了FDA的批准，适应症涵盖TTR淀粉样变性多发性神经病变、急性肝卟啉症、1型原发性高草酸尿症及高胆固醇血症等，主要聚焦于肝脏相关罕见病治疗。
化学修饰与递送系统是siRNA 药物研发的“两大支柱“。化学修饰方面，通过硫代修饰增强siRNA药物骨架疏水性，促进与血清白蛋白结合，进而促进其组织分布，2’-甲氧基和2’-氟代修饰则提升了与靶mRNA的亲和力，降低了免疫原性并防止核酸酶降解，而GalNAc修饰则增强了siRNA药物对肝脏细胞的靶向性，提高了药物的稳定性和治疗效果。这些技术创新共同推动了siRNA药物在临床上的广泛应用。
慢性疾病领域中siRNA产品的应用
高血压是目前最为普遍的慢性疾病之一。以目前在研的siRNA药物Zilebesiran为例，Zilebesiran经过GalNAc修饰，能够特异性地靶向表达在肝实质细胞表面的ASGPR受体，形成复合物，内吞进入细胞。这款药物主要通过降解肝脏产生的血管紧张素原（AGT），而AGT是血管紧张素肽的唯一前体，从源头上阻断肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）的逃逸现象，进而有效避免高血压治疗中常见的耐药性问题。
截至2024年4月，Zilebesiran已完成大部分二期临床。该药物的一期临床试验设计详尽，不仅涵盖了单剂量爬坡试验，还考虑了低盐和高盐状态下这款siRNA的药理潜力和安全性评估，同时还关注了高血压患者可能伴有的肥胖或超重情况对药物PK/PD参数的影响。其二期临床试验分为三部分，临床试验设计严谨，分别探索了作为单药治疗轻中度高血压、作为追加治疗以控制标准降压治疗难治性高血压，以及在高风险心血管或晚期肾病患者中的PK和PD特征。整体而言，Zilebesiran在高血压治疗领域展现出积极前景，为临床提供了新的选择。
当前，全球共有三款单抗药物获得FDA批准用于治疗阿尔茨海默症，包括“备受争议”的阿杜卡玛单抗（aducanumab）、仑卡奈单抗（lecanemab-irmb）和多奈单抗（donanemab-azbt），它们主要通过降解神经毒性的β淀粉样蛋白（Aβ蛋白）这一阿尔茨海默症的关键靶点。
siRNA药物在治疗阿尔茨海默症方便也取得了一定进展。Mivelsiran（ALN-APP）在研发过程中，其寡核苷酸序列经历了复杂的化学修饰优化，以提高靶向性和延长药效。临床前数据显示，该siRNA在CNS区域降低APP水平方面表现出色，且在不同动物模型中均显示出持久的药理效应。截至2024年7月，该药物一期临床试验阶段，初步结果显示其能显著降低脑脊液中反映药理活性的生物标志物（sAPPα 和sAPPβ）水平，并展现出剂量依赖性和持久性。此外，鞘内给药后，药物在脑脊液和脑组织间形成动态平衡，部分药物随脑脊液进入血液循环，但由于血脑屏障的原因，难以再回到中枢神经系统。整体而言，Mivelsiran通过C16和VP等化学修饰，为阿尔茨海默症的治疗提供了新的希望。
siRNA在慢病领域的应用远不止于高血压和阿尔茨海默病，它还广泛涉及降血脂、非酒精性脂肪肝、乙肝等肝脏相关疾病的治疗。另一方面，siRNA还展现出在渐冻症等神经系统疾病以及其他多种慢性疾病中的治疗潜力，目前已有多个在研产品。这些应用充分展示了siRNA作为一种新型治疗手段的广泛前景和多样性。
FDA《寡核苷酸类药物临床药理技术指导原则》概述
2024年6月，FDA发布了《Clinical Pharmacology Considerations for the Development of Oligonucleotide Therapeutics》，该指导原则中强调了PK与PD研究的重要性，尤其是结合寡核苷酸药物特点，特别强调了PD或biomarker研究的必要性。指导原则从表征QTc间期延长的可能性、进行免疫原性风险评估、表征肝肾损害影响及评估药物相互作用四个方面详细阐述了寡核苷酸类药物的临床药理的考量点。鉴于寡核苷酸药物的多样性，包括作用机制、结构修饰及递送系统等多方面因素，研究设计需紧密结合产品特性。特别指出，对于可能通过肾脏清除或靶向肝脏的药物，需关注其对肝肾功能的影响。此外，药物相互作用虽复杂，但基于寡核苷酸药物的代谢特性，其作为细胞色素P450酶和转运体底物的可能性较低，而药效学相互作用则需具体分析。总之，该指导原则鼓励申办方根据产品特性灵活应用并加强与监管部门的沟通。
本次线上研讨会围绕siRNA药物在慢性病领域的临床药理考量展开了深入而全面的讨论，为参会者提供了宝贵的学术见解与实践经验。随着科学技术的不断进步和临床研究的持续深入，我们有理由相信，siRNA药物将在慢性病治疗领域发挥越来越重要的作用。
参考文献：小干扰RNA药物在慢性病领域的研究新进展：从临床前到临床[J]. 药学进展, 2024, 48(8): 579-591. 链接：
https://pps.cpu.edu.cn/article/doi/10.20053/j.issn1001-5094.2024.08.003
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